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在调节黑质树突体多巴胺释放时苍白球和底丘脑核
发布日期:2018-1-25 11:07:52 浏览次数:339
摘要:我们已经表明GABAA受体和谷氨酸受体调节黑质树突体释放多巴胺所起的作用是独立的。GABA能输入到黑质是自然条件下树突体多巴胺释放水平的主要的决定因素。相反,通过系统性给予氟哌啶醇急性阻断多巴胺受体增加黑质树突体多巴胺释放特异性的依赖于黑质谷氨酸受体。当前研究的重点是鉴别在上述两种条件下通过GABA和谷氨酸可能参与调节树突体多巴胺释放的解剖结构。通过微量注射GABAA受体激动剂蝇蕈醇药物性抑制苍白球活动或底丘脑核活动。使用微透析检测注射氟哌啶醇前后黑质部位树突体多巴胺释放。正如前面所提,注射氟哌啶醇(0。5mg/kg,腹腔给药)显著增加黑质多巴胺。苍白球微量注射蝇蕈醇(400ng/200nl)也显著增加树突体释放多巴胺。同时给予氟哌啶醇和蝇蕈醇增加黑质多巴胺释放较单独给予这两种药物强。这种累积的现象表明可能存在着独立的神经环路。通过给予蝇蕈醇(200ng/nl)使底丘脑核失活对生理条件下树突体多巴胺释放无效。但在底丘脑核应用蝇蕈醇可以完全取消氟哌啶醇对黑质树突体多巴胺的刺激。
当前数据扩充了我们之前的发现:1)在生理条件下通过GABA能调节黑质树突体多巴胺释放时有苍白球输出重要的参与;2)给予氟哌啶醇后谷氨酸依赖性增加树突体释放多巴胺时底丘脑核输出的优势。因此,苍白球和底丘脑核对决定黑质树突体多巴胺释放水平的相对影响是作为多巴胺受体阻断剂的功能而改变。这些发现和最近基底神经节功能模型相关。

除了从纹状体神经末梢释放,黑质多巴胺神经元合成以及从神经元体和树突也释放多巴胺。黑质树突体释放多巴胺能通过作用于D2多巴胺自受体参与反馈调节多巴胺神经元活性,并且还参与对D1多巴胺受体介导的黑质网状部神经元活性调节,后者则是基底节输出核团。但是关于参与调节树突体多巴胺释放地神经环路仍然不是很清楚。
本实验室之前的研究数据表明抑制性神经递质GABA而不是兴奋性神经递质谷氨酸参与了生理条件下对黑质树突体多巴胺释放的调节。但是,当多巴胺能神经传递被多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇急性阻断时,黑质树突体多巴胺释放的增加是谷氨酸受体依赖性的。本文主要的目的是探索在两种实验条件下通过GABA和谷氨酸可能参与调节黑质树突体多巴胺释放的解剖结构。
黑质纹状体多巴胺能神经元突触大部分是GABA能的,并且从纹状体,苍白球(GP)和黑质网状部(SNr)衍生。黑质多巴胺神经元谷氨酸输入相对较少,并起源于底丘脑核(STN)、脑桥核以及皮层。本实验,由于最近研究揭示在正常动物和在PD动物模型中STN和GP在调节基底节神经元活性中的重要性,因此我们选择去评价GP和STN在调节黑质树突体多巴胺释放中的涉及程度。确实,GP-STN网络的概念似乎迅速取代了更为传统的间接黑质纹状体通路,在此间接通路中GP和STN被认为是相继中转系统的一部分。
GP输出明显控制正常动物体内黑质多巴胺神经元电活性的模式和速率。但是该影响似乎是间接的,并且通过包含黑质网状部GABA能神经元轴索旁支双突触通路介导。STN输出对多巴胺神经元电生理有兴奋性影响,并且STN的激活可以刺激黑质多巴胺的释放。GP和STN对多巴胺神经元直接单突触和间接多突触的调节有强大的作用。假设黑质多巴胺神经元发放的变化和树突体多巴胺释放变化之间的联系不确定,检测GP和STN在调节树突体多巴胺释放中涉及的程度就是必要的。为确定GP和STN在生理条件和氟哌啶醇诱导下树突体多巴胺释放中的作用,通过给予GABAA拮抗剂蝇蕈醇选择性使GP或STN失活,并通过在体微透析直接检测黑质细胞外多巴胺的变化。

实验步骤
动物选择和喂养:成年雄性SD大鼠。
埋置微量注射套管
埋置微透析探针
分析透析液:通过HPLC检测相关物质
动物的解剖:验证套管埋置部位是否为GP和STN。

结果
腹腔给予氟哌啶醇对黑质细胞外多巴胺的影响

fig. 1. 系统性给予氟哌啶醇0.5mg/kg显著性增加黑质细胞外多巴胺

在GP部位微量给予蝇蕈醇对黑质细胞外DA的影响

fig. 2. 局部微量给予蝇蕈醇400ng显著增加黑质细胞外多巴胺

STN微量给予蝇蕈醇对黑质细胞外多巴胺的影响

fig. 3. STN局部微量给予蝇蕈醇对黑质细胞外多巴胺无影响
同时给予蝇蕈醇和氟哌啶醇后对黑质细胞外多巴胺的影响

fig. 4. 同时给予蝇蕈醇和氟哌啶醇明显增加黑质细胞外多巴胺浓度,并且和单独给予蝇蕈醇相比有统计学意义。两者同时给予存在相互作用。

fig. 5. 给予氟哌啶醇后再给予蝇蕈醇可以完全取消由氟哌啶醇引起的黑质细胞外多巴胺的增加

讨论
GP内注射蝇蕈醇或损伤苍白球引起对侧旋转和直接体位性不对称偏离注射部位的一侧。STN注射蝇蕈醇直接体位性不对称偏离注射部位的一侧和头向对侧偏离,但不引起对侧旋转。
之前我们已经发现生理条件下树突体多巴胺释放的调节主要是GABA能的。根据单前的数据,我们暗示了GABA能的调节源于GP活动的增强,因为药物性去活GP引起黑质多巴胺释放的显著增加。GP输出可以直接刺激黑质多巴胺神经元。当前的研究表明,通过去活GP从而诱导树突体多巴胺释放的增加并不如通过给予GABAA受体拮抗剂直接作用于黑质的效果强大。这种差异可能是由于黑质接受多个GABA能输入。黑质网状部对多巴胺能神经元的电生理表现出强大的抑制作用,并且黑质网状部神经元活动的增加(同时伴随了GP的去活)将在某种程度上抵消由于GP去活对黑质多巴胺释放的影响。。
GP输出明显控制正常动物体内黑质多巴胺神经元电活性的模式和速率。但是该影响似乎是间接的,并且通过包含黑质网状部GABA能神经元轴索旁支双突触通路介导。上述电生理的发现似乎和激活GP对黑质树突体多巴胺释放直接的抑制作用相反。苍白球黑质投射止于黑质网状部GABA神经元,并在神经元体部和树突部位形成篮状结构反过来投射到体部和近端树突。苍白球神经元直接投射到黑质多巴胺神经元树突部位。因此,即使GP去活能抑制多巴胺神经元的活动,直接的去抑制作用能够抵消由于GP去活引起的多巴胺释放的增加。这些数据暗示了树突体多巴胺释放和多巴胺的活动并不是在所有条件下都是耦连的。?
虽然GP活动能调节生理条件下树突体多巴胺释放,STN活动在生理条件下对多巴胺释放则可能不是主要的驱动力。去活STN对多巴胺释放没有影响,这与我们之前的研究结果:应用谷氨酸受体拮抗剂不能改变生理条件下黑质多巴胺的释放相一致。STN活动似乎对GP的活动有调节。在正常动物中,兴奋性毒性损伤STN对黑质网状部和GP神经元活动毫无影响,对黑质多巴胺能神经元有轻微影响。目前,STN对突触后靶标的作用鲜为人知,但STN似乎能轻微控制它的靶标神经元,并且对黑质树突体多巴胺释放几乎无作用。
去活STN能取消由氟哌啶醇增加的黑质树突体多巴胺释放。充分的证据暗示黑质纹状体多巴胺神经元的缺失能导致基底神经环路改变,从而导致了STN神经元脉冲发放的记载和活动过度。氟哌啶醇和6-OHDA诱导的黑质纹状体多巴胺系统的损伤对GP谷氨酸脱羧酶mRNA表达有相似的刺激作用。继续氟哌啶醇诱导c-Fos在GP表达,而损伤STN则能取消前述改变。氟哌啶醇引起的多巴胺神经元发放速率的增加也可以被谷氨酸受体拮抗剂阻断。这些结果暗示了氟哌啶醇能影响基底节生理特性。
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